Pulse aquí para ver el documento en formato PDF. Hydrea 500 mg cápsulas duras Cada cápsula dura contiene 500 mg de hidroxicarbamida. Excipientes con efecto conocido : Cada cápsula dura contiene 40,1 mg de lactosa (como monohidrato) y 11,7 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. Cápsula de color rosa y verde, en la que se imprime con tinta negra "CHP 500". 4.1. Indicaciones terapéuticas Hydrea está indicado en el tratamiento de: Síndromes mieloproliferativos : Esplenomegalia mieloide/mielofibrosa (mielofibrosis idiopática). Trombocitemia esencial. Policitemia vera (poliglobulia primitiva), cuando la flebotomía sola no controla la enfermedad. Leucemia mieloide crónica y síndromes relacionados (en la fase de pretratamiento, cuando sea necesario obtener un rápido descenso de la leucocitosis y como tratamiento paliativo en casos resistentes o que no toleran otras alternaticas terapéuticas). Tratamiento con Hydrea en combinación con radioterapia : 1. La administración concomitante de Hydrea con radioterapia está indicada en el tratamiento local del carcinoma de cérvix. 2. La administración concomitante de Hydrea con radioterapia está indicada en el tratamiento local del carcinoma epidermoide (escamoso) primario de cabeza y cuello, excluyendo el labio. 4.2. Posología y forma de administración 4.2.1. Posología La posología de Hydrea deberá establecerse con relación al peso actual o ideal de los pacientes, considerando siempre el menor de ambos. La administración concomitante de hidroxicarbamida con otros agentes mielosupresores, puede requerir un ajuste de la dosis (ver sección 4.5). Síndromes mieloproliferativos : Esplenomegalia mieloide/mielofibrosa (mielofibrosis idiopática) - 5 a 15 mg/kg/24 horas Trombocitemia esencial - Dosis de ataque: 25 a 50 mg/kg/24 horas - Dosis de mantenimiento: 10 a 20 mg/kg/24 horas Ajustar la dosis posteriormente para lograr un control satisfactorio de los hemogramas. El tratamiento con Hydrea debe continuar mientras se puedan controlar el valor de trombocitos y/o el recuento de leucocitos y no haya signos de resistencia o intolerancia. Policitemia vera (poliglobulia primitiva) - Dosis de ataque: 15 a 20 mg/kg/24 horas - Dosis de mantenimiento: 10 mg/kg/24 horas La dosis se debe ajustar hasta que se consiga un control satisfactorio de los hemogramas. Para la mayoría de los pacientes, esto se puede lograr con una dosis media diaria de 500 a 1 000 mg. Se debe continuar el tratamiento con Hydrea a menos que el recuento de plaquetas o el recuento de leucocitos no se puedan controlar adecuadamente, o si hay indicios de resistencia o intolerancia. Se recomienda realizar controles de hemogramas completos cada 6–8 semanas. Leucemia mieloide crónica - Dosis de ataque: 30 a 60 mg/kg/24 horas - Dosis de mantenimiento: 15 a 30 mg/kg/24 horas Tratamiento con Hydrea en combinación con radioterapia : Carcinoma de cérvix (terapia concomitante con radioterapia) - Dosis recomendada: 80 mg/kg en dosis única cada tercer día Carcinoma de cabeza y cuello (terapia concomitante con radioterapia) - Dosis recomendada: 80 mg/kg en dosis única cada tercer día En la terapia concomitante con radioterapia, la administración de hidroxicarbamida debe iniciarse al menos siete días antes de iniciar la radioterapia, continuar durante la misma, así como indefinidamente después de ella. El paciente debe estar en todo momento bajo adecuada observación para detectar posibles reacciones adversas graves o inesperadas. La radioterapia debe administrarse a la dosis máxima que se considere apropiada para la situación terapéutica particular de cada paciente; cuando se administra hidroxicarbamida concomitantemente, normalmente no es necesario un ajuste en la dosis de radiación. El esquema de dosis intermitente ofrece la ventaja de una menor toxicidad (ej. depresión de la médula ósea). En pacientes con este tipo de esquema de dosis, en muy raras ocasiones ha sido necesario suspender la terapia por toxicidad. Para determinar la efectividad antineoplásica de Hydrea, el periodo adecuado de prueba es de seis semanas. La terapia debe continuarse indefinidamente cuando exista una respuesta clínica significativa. Debe interrumpirse si el recuento de leucocitos disminuye por debajo de 2.500/mm 3 o el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100.000/mm 3 . En estos casos, los recuentos deben realizarse nuevamente tres días después y reinstaurarse la terapia si se alcanzan los niveles normales. El efecto hematopoyético es, normalmente, inmediato. En la terapia concomitante con radioterapia si no se produce este efecto inmediato, la radioterapia debe ser interrumpida. Se recomienda precaución en la administración de hidroxicarbamida en pacientes que hayan recibido recientemente radioterapia extensiva o quimioterapia con otros agentes antineoplásicos (ver secciones 4.4, 4.5, y 4.8). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Hydrea en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos de hidroxicarbamida por lo que pueden precisar una reducción de la dosis (ver sección 4.4). Pacientes con insuficiencia hepática No hay datos que justifiquen un ajuste de dosis específico en este tipo de pacientes. Se recomienda una monitorización estrecha de los parámetros hematológicos (ver sección 4.4). Pacientes con insuficiencia renal Ya que Hydrea se elimina principalmente por vía renal, debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). También se recomienda una monitorización estrecha de los parámetros hematológicos. 4.2.2. Forma de administración Si el paciente no está en condiciones de tragar la cápsula, o si así lo prefiere, el contenido de la misma puede dispersarse en un vaso de agua y tomarse inmediatamente. Es normal que algunos excipientes no solubles queden en la superficie. Ver sección 6.6 para conocer las precauciones para la manipulación del medicamento. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hidroxicarbamida también está contraindicado durante el embarazo y el periodo de lactancia (ver sección 4.6). Hidroxicarbamida está contraindicado en pacientes con depresión de la médula ósea, como leucopenia (<2.500 leucocitos/mm 3 ), trombocitopenia (<100.000/mm 3 ) o anemia grave. No deberá administrarse este medicamento a pacientes que hayan tenido historia previa o actualmente presenten úlceras cutáneas y/o úlceras vasculíticas asociadas con el uso de hidroxicarbamida o interferón alfa (ver sección 4.5). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Si la función medular está deprimida, no debe iniciarse el tratamiento con hidroxicarbamida (ver sección 4.3). La anemia grave debe corregirse antes de iniciar la terapia con hidroxicarbamida. Puede aparecer depresión de la médula ósea, siendo su principal y más frecuente manifestación la leucopenia. Con menor frecuencia se presentan trombocitopenia y anemia. En raras ocasiones se manifiestan sin una leucopenia previa. La probabilidad de depresión de la médula ósea puede aumentar en pacientes que han recibido previamente radioterapia o agentes antineoplásicos citotóxicos; hidroxicarbamida deberá utilizarse con precaución en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia o quimioterapia (ver secciones 4.5 y 4.8). La recuperación de la mielosupresión es rápida tras la interrupción de la terapia. Se han notificado casos de anemia hemolítica en pacientes tratados con hidroxicarbamida para enfermedades mieloproliferativas (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Los pacientes que desarrollen anemia persistente se deben realizar pruebas de laboratorio para detectar hemólisis. Si se confirma el diagnostico de anemia hemolítica, se debe suspender el uso de hidroxicarbamida. En pacientes con trastornos mieloproliferativos en tratamiento con hidroxicarbamida, han aparecido efectos tóxicos consistentes en úlceras cutáneas incluyendo ulceraciones vasculíticas y gangrena. Las úlceras se localizan en los pies y principalmente en las piernas y aparecen más frecuentemente en pacientes que tienen una enfermedad arterial o venosa concomitante. Este efecto suele aparecer en pacientes que llevan más de un año de tratamiento continuado con hidroxicarbamida y se calcula que afecta aproximadamente a un 9% de ellos. La aparición de gangrena es mucho menos frecuente. Debido a las consecuencias clínicas potencialmente graves de las úlceras cutáneas notificadas en pacientes con enfermedad mieloproliferativa, en caso de que se desarrollen deberá interrumpirse la administración de hidroxicarbamida e iniciar como se indique el uso de fármacos citorreductores alternativos. La administración previa o simultánea de interferón con un agente quimioterápico como hidroxicarbamida puede aumentar potencialmente el riesgo de toxicidad. En particular, los efectos de tipo úlceras cutáneas fueron notificados más frecuentemente en pacientes tratados con hidroxicarbamida y que también estaban recibiendo o habían recibido previamente tratamiento con interferón alfa. En estos casos, las úlceras, vasculíticas o no, y de localización más habitual en dedos, pueden evolucionar hasta la aparición de gangrena. Si los síntomas y signos progresan, será necesario suspender la administración de ambos fármacos e instituir un tratamiento médico adecuado. Algunas enfermedades como diabetes mellitus, hipertensión arterial, lesiones vasculíticas o enfermedades vasculares previas se pueden considerar como factores de riesgo que pueden potenciar la aparición de úlceras cutáneas en este tipo de pacientes. Debe considerarse el efecto radio-sensibilizante de hidroxicarbamida con la radioterapia. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa, pueden sufrir una exacerbación del eritema post-radiación. Las alteraciones gástricas graves consecuencia de la terapia combinada, como náuseas, vómitos y anorexia, se pueden controlar habitualmente interrumpiendo la administración de hidroxicarbamida. Normalmente el dolor o malestar debido a la inflamación de las membranas mucosas en el lugar de la irradiación (mucositis) se puede controlar mediante la administración de anestésicos tópicos y analgésicos orales. Si la reacción es grave, la terapia con hidroxicarbamida se puede interrumpir temporalmente; si es extremadamente grave, se puede posponer además la radioterapia. Anomalías eritrocitarias: desde el inicio del tratamiento es frecuente observar una eritropoyesis megaloblástica auto-limitante. El cambio morfológico es similar a la anemia perniciosa pero no está relacionado con un déficit de ácido fólico o de vitamina B 12 . La macrocitosis puede enmascarar el desarrollo incidental de un déficit de ácido fólico, por lo que se recomienda realizar determinaciones de ácido fólico en sangre de manera regular. Hidroxicarbamida puede también retrasar el aclaramiento del hierro plasmático y reducir la tasa de utilización de hierro por los eritrocitos, sin que aparentemente afecte al tiempo de supervivencia de los eritrocitos. Trastornos respiratorios: Se ha comunicado enfermedad pulmonar intersticial, como fibrosis pulmonar, infiltración pulmonar, neumonitis y alveolitis/alveolitis alérgica en pacientes que recibían tratamiento para neoplasias mieloproliferativas, y puede estar asociada a desenlace mortal. Se debe vigilar atentamente, investigar y tratar a aquellos pacientes que presenten pirexia, tos, disnea u otros síntomas respiratorios. La suspensión inmediata de hidroxicarbamida y el tratamiento con corticoesteroides parece estar asociado a la resolución de los acontecimientos pulmonares (ver la sección 4.8). En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con hidroxicarbamida y didanosina, con o sin estavudina, se detectaron casos de pancreatitis mortal y no mortal. En pacientes infectados con VIH, tratados con hidroxicarbamida y medicamentos antirretrovirales, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte. Las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con hidroxicarbamida, didanosina y estavudina, por lo que debe evitarse esta combinación de medicamentos. En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con hidroxicarbamida en combinación con agentes antirretrovirales, incluyendo didanosina, con o sin estavudina, se detectaron casos de neuropatía periférica, en algunos casos grave (ver sección 4.8). Cuando se considere oportuno, deberá aconsejarse a los pacientes la utilización de medidas anticonceptivas durante el tratamiento (ver sección 4.6). Se ha notificado leucemia secundaria en pacientes que habían recibido terapia prolongada con hidroxicarbamida para el tratamiento de síndromes mieloproliferativos como policitemia vera y trombocitopenia; no se ha establecido si este efecto es secundario a hidroxicarbamida o a la enfermedad subyacente. Se ha comunicado cáncer de piel en pacientes que recibían hidroxicarbamida por un periodo prolongado. Se debe aconsejar a los pacientes que se protejan la piel frente a la exposición solar. Además, los pacientes deben hacerse autoinspecciones de la piel durante y tras la suspensión del tratamiento con hidroxicarbamida y someterse a revisiones de neoplasias malignas secundarias durante las visitas de seguimiento de rutina. Se deben considerar otras formas de tratamiento si se diagnostica cáncer de piel o displasia epitelial. En tales casos, el seguimiento dermatológico debe continuar tras la interrupción del tratamiento con hidroxicarbamida. Vigilancia de la diuresis: Debe informarse a los pacientes que mantengan una adecuada ingesta de líquidos. Es importante asegurar una diuresis abundante, sobre todo al inicio del tratamiento. La terapia con hidroxicarbamida requiere un seguimiento minucioso. Al inicio y periódicamente durante el tratamiento, deberán realizarse recuentos hematológicos incluyendo, si es necesario, un examen de la médula ósea, y pruebas de la función hepática y renal. La determinación de hemoglobina y los recuentos de leucocitos y plaquetas deben realizarse al menos una vez a la semana durante el tratamiento con hidroxicarbamida. Si el recuento de leucocitos es menor de 2.500/mm 3 o el recuento de plaquetas es menor de 100.000/mm 3 , deberá interrumpirse el tratamiento hasta recuperar los valores normales. En caso de aparición de anemia, incluso si es grave, ésta puede tratarse sin interrumpir la terapia con hidroxicarbamida. Insuficiencia renal y hepática: Durante el tratamiento, es necesario realizar controles periódicos de los hemogramas y de la función hepática y renal. La experiencia del tratamiento en pacientes con la función hepática o renal alterada es limitada, por lo que se debe tener precaución, especialmente al inicio del tratamiento (ver sección 4.2). Población de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos de hidroxicarbamida por lo que pueden precisar una reducción de la dosis. Existen estudios in vitro que sugieren que se produce una interferencia analítica entre hidroxicarbamida y las enzimas utilizadas en la determinación de la urea, ácido úrico y ácido láctico (ureasa, uricasa y deshidrogenasa láctica), lo que puede dar resultados falsamente elevados de estos parámetros en los pacientes tratados con hidroxicarbamida. El uso concomitante de hidroxicarbamida con una vacuna de virus vivo puede potenciar la replicación del virus de la vacuna y/o aumentar la reacción adversa del virus de la vacuna debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos por hidroxicarbamida. La vacunación con una vacuna viva en un paciente en tratamiento con este medicamento puede resultar en una infección grave. La respuesta de los anticuerpos del paciente a las vacunas puede estar disminuida. Se debe evitar el uso de vacunas vivas y buscar el consejo individual de un especialista (ver sección 4.5). Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene 11,7 mg de sodio por cápsula equivalente al 0,6 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Interferencias con pruebas analíticas: Hidroxicarbamida puede elevar los niveles séricos de ácido úrico. Interferencia con sistemas de control continuo de glucosa: La hidroxicarbamida puede elevar falsamente los resultados de los sensores de glucosa de determinados sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG), lo que puede dar lugar a hipoglucemia si la dosis de insulina que se administra se basa en los resultados de los sensores de glucosa. Si los sistemas MCG se van a utilizar al mismo tiempo que el tratamiento con hidroxicarbamida, consulte al médico prescriptor de la MCG sobre la necesidad de considerar métodos alternativos para controlar la glucosa. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Debido a que hidroxicarbamida puede elevar los niveles séricos de ácido úrico, puede ser necesario un ajuste de dosis de los fármacos uricosúricos. Estudios in vitro con células tratadas con hidroxicarbamida han demostrado un incremento significativo de la actividad de la citarabina. No se ha establecido si esta interacción puede dar lugar a toxicidad clínica sinérgica o si es necesario modificar la dosificación de citarabina. La administración concomitante de hidroxicarbamida con otros agentes mielosupresores o radioterapia puede aumentar la probabilidad de depresión de la médula ósea o de otras reacciones adversas (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8). En pacientes que han recibido o están recibiendo hidroxicarbamida con interferón alfa se puede producir la aparición o agravamiento de lesiones cutáneas como úlceras vasculíticas y gangrena (ver sección 4.4). Hay un riesgo aumentado de enfermedad sistémica fatal por vacuna con el uso concomitante de vacunas vivas. No se recomiendan las vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4). 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia 4.6.1. Embarazo Hidroxicarbamida puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas y es un potente agente teratogénico conocido en animales. Se observaron malformaciones en crías de conejo y ratón a las que se había administrado dosis equivalentes a un tercio y al doble de la dosis máxima en humanos, respectivamente. No existen estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe ser advertida acerca del daño potencial sobre el feto. Deberá aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con Hydrea y que informen a su médico de inmediato si esto ocurriera. 4.6.2. Lactancia Hidroxicarbamida se excreta en la leche humana. Debido a las potenciales reacciones adversas graves de hidroxicarbamida sobre el lactante, se deberá decidir entre interrumpir el tratamiento con Hydrea o interrumpir la lactancia, teniendo en cuenta la importancia que el tratamiento tiene para la madre. 4.6.3. Fertilidad Se ha observado azoospermia u oligospermia, en ocasiones reversible, en hombres, Los pacientes varones deben ser informados sobre la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento. La hidroxicarbamida puede ser genotóxica. Se aconseja que los hombres en tratamiento utilicen métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento y al menos 3 meses después del tratamiento (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a las pacientes de sexo femenino con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y al menos 6 meses tras finalizar el tratamiento. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, hidroxicarbamida puede alterar el estado de alerta ya que puede causar somnolencia y otros efectos neurológicos (ver sección 4.8). 4.8. Reacciones adversas A continuación se describen las reacciones adversas recogidas durante los ensayos clínicos así como durante la experiencia postcomercialización. Se ha utilizado el siguiente convenio para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes ( ? 1/10), frecuentes ( ? 1/100 a ? 1/10), poco frecuentes ( ? 1/1.000 a ? 1/100), raras ( ? 1/10.000 a ? 1/1.000), muy raras ( ? 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Se presenta una tabla por indicación: a) Hidroxicarbamida en monoterapia (tratamiento de síndromes linfoproliferativos) Clasificación de órganos del sistema Reacción adversa Infecciones e infestaciones Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Poco frecuentes Trastornos de la sangre y del sistema linfático Depresión de la médula ósea, disminución de los linfocitos CD4**, leucopenia, trombocitopenia, anemia Anemia hemolítica Trastornos del metabolismo y de la nutrición Síndrome de lisis tumoral Trastornos psiquiátricos Alucinaciones, desorientación Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia, neuropatía periférica** Cefaleas, mareos y convulsiones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Reacciones pulmonares agudas (infiltrados pulmonares difusos/ fibrosis y disnea) Enfermedad pulmonar inters-ticial, neumonitis, alveolitis, alveolitis alérgica, tos Trastornos gastrointestinales Pancreatitis**, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento Trastornos hepatobiliares Hepatotoxicidad**, elevación de enzimas hepáticos, colestasis, hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Rash maculopapular, eritema facial, eritema periférico, ulceraciones cutáneas, dermatomiositis Poco frecuentes Ulceraciones vasculíticas ++ Frecuencia no conocida Hiperpigmentación + , pigmentación ungueal + , eritema + , atrofia cutánea y ungueal + , descamación cutánea + , pápulas violáceas + , lupus eritematoso cutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida Lupus eritematoso sistémico Trastornos renales y urinarios Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento del ácido úrico en sangre Trastornos del aparato reproductor y de la mama Azoospermia, oligospermia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fiebre, escalofríos, malestar, astenia Frecuencia no conocida Fiebre inducida por fármacos* * En algunos casos se ha notificado fiebre alta (> 39 °C) de forma concurrente con manifestaciones gastrointestinales, pulmonares, musculoesqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas o cardiovasculares, que han requerido hospitalización. Normalmente ocurrieron dentro de las 6 semanas del inicio del tratamiento y se resolvieron rápidamente después de discontinuar el tratamiento con hidroxicarbamida. Tras la re-administración, la fiebre aparecía de nuevo en 24 horas. **En pacientes infectados por VIH que fueron tratados con hidroxicarbamida en combinación con agentes antirretrovirales, en particular didanosina más estavudina, se detectaron casos de pancreatitis y hepatotoxicidad mortal y no mortal, y neuropatía periférica grave. Los pacientes tratados con hidroxicarbamida en combinación con didanosina, estavudina, e indinavir, mostraron en el estudio ACTG 5025 una disminución media en el recuento de células CD4 de aproximadamente 100/mm3 (ver sección 4.4). + tras varios años de tratamiento de mantenimiento diario a largo plazo. ++ estos efectos se notificaron más frecuentemente en pacientes que habían recibido tratamiento con interferón (ver secciones 4.3 y 4.4). b) Hidroxicarbamida en combinación con radioterapia: Las reacciones adversas observadas cuando se administra hidroxicarbamida concomitantemente con radioterapia son similares a las observadas cuando se administra hidroxicarbamida en monoterapia. Estas reacciones adversas incluyen principalmente: depresión de la médula ósea (anemia y leucopenia) e irritación gástrica. La mayoría de los pacientes que han recibido hidroxicarbamida en combinación con radioterapia han desarrollado leucopenia. Raramente, y solo en casos de leucopenia grave, se ha producido un descenso de plaquetas (<100.000/mm 3 ). Hydrea puede potenciar algunas reacciones adversas habitualmente asociadas a la radioterapia, como dolor gástrico y mucositis. Deberá considerarse que, dado que la radioterapia como tratamiento único produce las mismas reacciones adversas que hidroxicarbamida, la terapia combinada puede dar lugar a un incremento en la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Aunque se atribuye a la radioterapia la inflamación de las membranas mucosas en el lugar de la irradiación (mucositis), algunos investigadores creen que los casos más graves son debidos a la terapia combinada. Clasificación de órganos del sistema Reacción adversa Infecciones e infestaciones Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Fallo de la médula ósea, disminución de los linfocitos CD4**, leucopenia, trombocitopenia, anemia Anemia hemolítica Trastornos del metabolismo y de la nutrición Síndrome de lisis tumoral Trastornos psiquiátricos Alucinaciones, desorientación Trastornos del sistema nervioso Convulsiones, mareo, neuropatía periférica**, somnolencia, cefalea Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Fibrosis pulmonar, infiltración pulmonar, disnea Enfermedad pulmonar inters-ticial, neumonitis, alveolitis, alveolitis alérgica, tos Trastornos gastrointestinales Pancreatitis**, náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, estreñimiento, mucositis, dolor gástrico, malestar estomacal, dispepsia Trastornos hepatobiliares Hepatotoxicidad**, aumento de los enzimas hepáticos, colestasis, hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Vasculitis cutánea ++ , dermatomiositis, alopecia + , rash maculopapular, rash papular + , exfoliación cutánea, atrofia cutánea + , úlcera cutánea, eritema + , hiperpigmentación cutánea + , trastornos ungueales Frecuencia no conocida Lupus eritematoso cutáneo, pigmentación ungueal + Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida Lupus eritematoso sistémico Trastornos renales y urinarios Disuria, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento del ácido úrico en sangre Trastornos del aparato reproductor y de la mama Azoospermia, oligospermia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Pirexia*, astenia, escalofríos, malestar Frecuencia no conocida Fiebre inducida por fármacos* * En algunos casos se ha notificado fiebre alta (> 39 °C) de forma concurrente con manifestaciones gastrointestinales, pulmonares, musculoesqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas o cardiovasculares, que han requerido hospitalización. Normalmente ocurrieron dentro de las 6 semanas del inicio del tratamiento y se resolvieron rápidamente después de discontinuar el tratamiento con hidroxicarbamida. Tras la re-administración, la fiebre aparecía de nuevo en 24 horas. ** Se han notificado pancreatitis y hepatotoxicidad fatal y no fatal en pacientes infectados por VIH que recibieron hidroxicarbamida en combinación con agentes antirretrovirales, en particular didanosina más estavudina. También se ha notificado neuropatía periférica y los pacientes tratados con hidroxicarbamida en combinación con didanosina, estavudina, e indinavir, mostraron una disminución en el recuento de células CD4 (ver sección 4.4). + tras varios años de tratamiento de mantenimiento diario a largo plazo. ++ estos efectos se notificaron más frecuentemente en pacientes que habían recibido tratamiento con interferón (ver secciones 4.3 y 4.4). Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es . 4.9. Sobredosis Se ha notificado toxicidad mucocutánea aguda en pacientes que recibieron hidroxicarbamida a dosis varias veces superiores a la dosis habitual recomendada en humanos. También se han observado ulceraciones, eritema violáceo, edema en las palmas de las manos y en las plantas de los pies, seguido de descamación de las manos y los pies, hiperpigmentación intensa generalizada de la piel y estomatitis aguda grave. 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX05 5.1.1. Mecanismo de acción Hidroxicarbamida es un citostático antineoplásico activo por vía oral. Su mecanismo de acción no está totalmente establecido. Varios estudios realizados en cultivos tisulares, en ratas y humanos, avalan la hipótesis de que hidroxicarbamida causa una inhibición inmediata de la síntesis del ADN, actuando como un inhibidor de la ribonucleótido reductasa, sin interferir con la síntesis del ácido ribonucleico o de las proteínas. Se han postulado tres mecanismos para explicar el aumento de la efectividad de hidroxicarbamida en combinación con la radioterapia en carcinomas de cabeza y cuello de células escamosas (epidermoides). Estudios in vitro con células de hámster chino sugieren que hidroxicarbamida es letal para las células normalmente radio resistentes en el estadio S. Estos estudios sugieren también que mantiene otras células del ciclo celular en el estadio G1 o previo a la síntesis del ADN, donde son más susceptibles a los efectos de la radiación. El tercer mecanismo de acción ha sido teorizado sobre la base de estudios in vitro con células HeLa. Al parecer, por medio de la inhibición de la síntesis del ADN, hidroxicarbamida dificulta el proceso normal de reparación de las células dañadas por radiación aunque todavía viables, disminuyendo su tasa de supervivencia; sin que la síntesis del ARN ni de las proteínas se vea alterada. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Hidroxicarbamida se absorbe rápidamente tras su administración oral. Los picos de niveles plasmáticos se alcanzan en 1 - 4 horas tras una dosis oral. No hay datos sobre el efecto de los alimentos sobre la absorción de hidroxicarbamida. Hidroxicarbamida se distribuye rápida y ampliamente en el organismo con un volumen de distribución estimado de aproximadamente el agua corporal total. Hidroxicarbamida se concentra en los leucocitos y en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica. Biotransformación : Hasta un 50% de la dosis administrada sufre conversión a través de una ruta metabólica que no está completamente caracterizada. Una ruta es probablemente el metabolismo hepático saturable. Otra ruta menor puede ser la degradación a ácido acetohidroxámico por la ureasa encontrada en las bacterias intestinales. La excreción de hidroxicarbamida en humanos se realiza probablemente mediante un proceso renal de primer orden. En adultos con neoplasias malignas, la recuperación urinaria media de hidroxicarbamida fue de un 30-55% de la dosis administrada. Linealidad/No linealidad Al aumentar las dosis se ha observado un aumento desproporcionado de las concentraciones plasmáticas medias y del AUC. Poblaciones especiales : No hay información sobre posibles diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad, el sexo o la raza. Tampoco hay datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Insuficiencia renal : Ya que la excreción renal es la vía de eliminación, debe considerarse una reducción de la dosis en esta población. En pacientes adultos con anemia drepanocítica (falciforme) se ha realizado un estudio abierto, multicéntrico, a dosis única, no aleatorio, para evaluar la influencia de la función renal sobre la farmacocinética de hidroxicarbamida. Los pacientes del estudio con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), recibieron una dosis única de hidroxicarbamida de 15 mg/kg, utilizando combinaciones de cápsulas de 200 mg, 300 mg o 400 mg. Los pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) recibieron dos dosis de 15 mg/kg separadas por 7 días; la primera tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas y la segunda antes de la hemodiálisis. En este estudio, la exposición media (AUC) en los pacientes en los que el aclaramiento de creatinina fue < 60 ml/min (o ESRD) fue aproximadamente un 64% superior que en los pacientes con función renal normal. Estos resultados sugieren una reducción de la dosis inicial de hidroxicarbamida cuando se utiliza para tratar a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4). Aclaramiento de creatinina Dosis inicial recomendada de HYDREA (mg/kg diarios) * En los pacientes con ESRD, la dosis de hidroxicarbamida debe administrarse después de la hemodiálisis. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Hidroxicarbamida es claramente genotóxico y supuestamente un agente carcinógeno entre especies, lo que supone un riesgo de carcinogenicidad en humanos. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico en animales. Hidroxicarbamida administrada a dosis elevadas provoca aspermia en la rata. En el perro, se ha constatado también a dosis elevadas una supresión reversible de la espermatogénesis. Como todos los productos que actúan sobre la síntesis del ADN, hidroxicarbamida podría ser potencialmente mutagénica, por lo que debe ser tenido en cuenta antes de administrar el fármaco a pacientes en edad fértil. 6.1. Lista de excipientes Contenido de la cápsula: Hidrogenofosfato de sodio anhidro Ácido cítrico anhidro Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Eritrosina (E127) Indigotina (E132) Tinta de impresión negra: Opacode S-1-277002: goma laca, óxido de hierro negro (E172), propilenglicol ( E1520) , hidróxido de amonio. 6.2. Incompatibilidades 6.3. Periodo de validez 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25 ºC . Conservar en el embalaje original. 6.5. Naturaleza y contenido del envase Cada caja contiene 20 cápsulas duras en 2 blísteres termosellados de PVC/PCTFE/PVC/Alu con 10 cápsulas cada uno. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Los citostáticos se deben manipular siempre con cuidado. Se deben seguir los procedimientos para una correcta manipulación de los citostáticos. Esto incluye todas las actividades de manipulación en entornos clínicos, farmacias, almacenes y entornos de asistencia sanitaria a domicilio, incluso durante el desembalaje y la inspección, el transporte dentro de un centro y la preparación y administración de la dosis. Las trabajadoras embarazadas no deben manipular este medicamento. Mantener Hydrea fuera de la vista y del alcance de los niños y los animales domésticos. Las personas que no estén tomando Hydrea no deben exponerse al producto. Tomar siempre precauciones para evitar la exposición, p. ej., utilizando guantes y lavándose las manos con agua y jabón antes y después de cada manipulación de este tipo de productos. El contenido de las cápsulas no se debe inhalar ni permitir que entre en contacto con la piel o las mucosas. El polvo derramado debe limpiarse inmediatamente con un pañuelo desechable húmedo y desecharse en un recipiente cerrado, al igual que las cápsulas vacías. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH 17489 Greifswald Fecha de la primera auto rización: 21 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación: 31 de octubre de 2007 La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ( http://www.aemps.gob.es/ )